Zombiezellen

entartete Zellen;Senolyse

Zombiezellen – Neuer Anti-Aging-Mechanismus gegen seneszente Zellen

Die Seneszenz, die Vergreisung der Zellen, ist ein typisches Kennzeichen der Alterung. Seneszente Zellen, auch Zombiezellen genannt, sind eine Folgeerscheinung des Alterungsprozesses und von oxidativem Stress. Sie sondern entzündungsfördernde Faktoren ab, die die Alterung weiter beschleunigen. Darum hat die Beseitigung von Zombiezellen im medizinischen Bereich als eine vielversprechende Anti-Aging-Therapie in den letzten Jahren an Bedeutung gewonnen. Der neue Ansatz, die so genannte Senolyse, befreit die Gewebe von Zombiezellen, ohne die gesunden Zellen anzugtreifen, um Entzündungen zu reduzieren und das Gewebe zu verjüngen. Das Konzept ist nun erstmals für die Anwendung in der Kosmetik angepasst worden. Ein Extrakt aus biologischen Alpenrosenblättern zeigt deutliche senolytische Aktivität auf seneszente Fibroblasten. In einer Placebo-kontrollierten klinischen Studie wurde mit Alpenrosen-Extrakt eine signifikante Verminderung von Hautrötungen und eine Steigerung der Elastizität erzielt.

Einführung

Ein wesentlicher Treiber des Alterungsprozesses des Körpers ist die zelluläre Seneszenz. Der Begriff Seneszenz stammt vom lateinischen Wort senex (= alt) und bedeutet „alt werden oder alt sein“. Während Seneszenz die Alterung des gesamten Organismus beschreibt, bezieht sich zelluläre Seneszenz auf die Alterung der Zellen in einem Organismus. In den 1960ern konnten Hayflick & Moorhead in einer Kultur von humanen Fibroblasten in einer Petrischale erstmals zeigen, dass die Zellen nach einer bestimmten Anzahl von Zelteilungen die Teilung einstellten und seneszent wurden. Seitdem haben unzählige Forschungsgruppen die so genannten Zombiezellen, untersucht, um herauszufinden, wie sie den Alterungsprozesse beeinflussen und wie ihre zerstörerische Wirkung aufgehalten werden kann. In der Kosmetik sind Zombiezellen in der Haut seit einige Zeit das Ziel verschiedener Wirkstoffe, die im Wesentlichen versuchen, die Zellschäden, die zur Seneszenz führen, in Schach zu halten. Nun erscheint ein neuer. Mechanismus zur Beseitigung von seneszenten Zellen vielversprechend. Senolytika könnten in der Medizin und in der Kosmetik den Alterungsprozess bekämpfen.

Wie entstehen Zombiezellen? Welche Rolle spielen sie in der Haut? Wie können sie wirksam und gezielt beeinflusst werden, um die Hautfunktionen zu verjüngen?

Warum werden vitale, intakte Zellen zu Zombiezellen?

Zu viele Zellteilungen führen zur zellulären Seneszenz. Das liegt an der Verkürzung der Telomere, der repetitiven DNA-Sequenz am Ende jedes Chromosoms. Die Aufgabe der Telomere ist, die DNA bei der Replikation zu schützen; haben sie eine kritische Verkürzung erreicht, stoppt die Zelle die Teilung, um Schaden an der DNA und Vergreisung zu verhindern. Es gibt allerdings noch andere Auslöser für Seneszenz: zu viel oxidativer Stress, der z.B. durch UV-Licht-Einwirkung, Umweltschadstoffe verursacht wird, und Schäden an der DNA anrichtet. Wenn die DNA so stark beschädigt wird, dass sie nicht mehr repariert werden kann, müssen die beschädigten Zellen sich entscheiden. Teilen sie sich trotz der angesammelten Schäden weiter, geben sie die Schäden an die Tochterzellen weiter und potenzieren die schädigende Wirkung. Wählen sie die Apoptose, den programmierten Zelltod, verhindern sie, dass die Schäden sich ausbreiten. Eine dritte Option ist die Seneszenz, durch die weitere Teilungen der Zelle dauerhaft gestoppt werden.

Aus folgenden Gründen werden seneszente Zellen auch Zombiezellen genannt:
Auch wenn sie sich nicht mehr teilen, sind sie nicht tot. Sie blockieren stattdessen den intrazellulären Mechanismus der Apoptose und verhindern so ihre Beseitigung. Darüber hinaus geben sie weiterhin Signalmoleküle, wie Zytokine, ab, die Entzündungsprozesse fördern. Dieses komplexe sekretorische Programm weitet nachgewiesenermaßen die Seneszenz in vorher normale Nachbarzellen aus.

Warum sind Zombiezellen schädlich?

Zombiezellen sind an einigen wichtigen Vorgängen beteiligt, wie der Embryogenese und der Geweberegeneration. Sie hindern zudem Zellen mit starker Beschädigung an ihrer Vermehrung.  Die seneszenten Zellen, die während dieser Vorgänge entstehen, existieren nur befristet und werden normalerweise schnell vom Immunsystem weggeräumt. Wenn viele seneszente Zellen gleichzeitig über einen längeren Zeitraum durch oxidativen Stress entstehen, können sie vom Immunsystem nicht weggeschafft werden und sammeln sich im Gewebe an. Charakteristisch für diese Zombiezellen ist ein Seneszenz-assoziierter sekretorischer Phänotyp (SASP), der Chemokine, Entzündungszytokine (wie IL-1 und IL-8) und Matrix-umbauende Proteasen (wie MMP-1 und MMP-2) beinhaltet. Der SASP führt somit zu latenten Gewebeentzündungen und -veränderungen, die den Alterungsprozess beschleunigen und verstärken. Der Stress, den der SASP auf das umgebende Gewebe ausübt, kann zudem gesunde Zellen in Zombiezellen verwandeln und so einen Teufelskreis der Alterung in Gang setzen. Immer mehr Zellen werden seneszent, Entzündungen nehmen durch höheren SASP-Ouput zu, wodurch die extrazelluläre Matrix weiter zerstört wird und die Gewebedegeneration und die Alterung zunehmen.

Zu den am besten untersuchten Zelltypen, die von Seneszenz betroffen sind, zählen die Fibroblasten in der Dermis. Die Fibroblasten sind sowohl von intrinsischer Alterung als auch von externen aggressiven Einflüssen betroffen, wie UV-Strahlung und toxischem Feinstaub, der in die Haut gelangen kann. Während die meisten Keratinozyten in der Epidermis die Ansammlung von Schäden durch die fortwährende Abstoßung terminal differenzierter Keratinozyten vermeiden können, sind die Fibroblasten langlebig und darum anfälliger für sich summierende Schäden. Der SASP seneszenter Fibroblasten in der Dermis führt zu anhaltenden Entzündungsreaktionen, die Hautrötung und erweiterte Blutgefäße verursachen.

Darüber hinaus wird der Abbau der extrazellulären Matrix beschleunigt, weshalb die Haut Elastizität und Festigkeit verliert. Darum ist es wichtig, die Population der seneszenten Zellen unter Kontrolle zu halten.

Wie lassen sich Zombiezellen bekämpfen?

Es bieten sich mehrere Optionen zum Umgang mit seneszenten Zellen an.

Erstens Vorbeugen: Wenn der Schaden, der zur Seneszenz führen kann, repariert wird, werden die Zellen nicht seneszent. Das ist allerdings nicht für alle Schäden, die in den Zellen auftreten, möglich. Der Körper und insbesondere die Haut sind fortwährend inneren und äußeren Stressoren ausgesetzt.

Eine weitere Option wäre, das Eintreten der Seneszenz trotz Schäden zu verhindern. Das würde sich für das Gewebe als schädlich erweisen, da sich Zellen mit beträchtlichem DNA-Schaden teilen und die Fehler an die Tochterzellen weitergeben würden. Das sollte unbedingt vermieden werden, denn das könnte zu unkontrolliertem Zellwachstum führen.

Die dritte Option stellt seit einigen Jahren einen vielversprechenden Ansatz in der Anti-Aging-Therapie dar. Dabei werden seneszente Zellen so gezielt eliminiert, dass die umgebenden vitalen, intakten Zellen nicht in Mitleidenschaft gezogen werden. Dieses neue, so genannte “senolytische” Konzept, befreit das Gewebe von Zombiezellen, um Entzündungen zu reduzieren und das Gewebe zu verjüngen.

Der Begriff Senolytika wurde 2015 erstmals von den Wissenschaftlern der Mayo Clinic und des Scripps Forschungsinstituts in den USA benutzt, um den Mechanismus zu beschreiben, durch den seneszente Zellen selektiv eliminiert werden, ohne die gesunden, sich ordnungsgemäß teilenden Zellen negativ zu beeinflussen.

Die gezielt ins Visier genommenen Zombiezellen werden zur Apoptose veranlasst und anschließend aus dem Gewebe entfernt. Durch die Entfernung der Zombiezellen werden die negativen Auswirkungen und Alterungskrankheiten reduziert und die Lebensspanne wird verlängert. Obwohl dieses Thema der Biowissenschaften noch brandneu ist, gibt es schon über 300 wissenschaftliche Publikationen, die sich mit der senolytischen Aktivität verschiedener Substanzen befassen. Bisher ist das senolytische Konzept noch nicht in der Kosmetik eingesetzt worden, trotz des großen Potenzials, das es für die Jungerhaltung der Haut birgt.

Ein Beispiel ist ein Extrakt aus den Blättern des organischen Rhododendron ferrugineum, auch Alpenrose genannt, und seine senolytische Wirkung auf humane Fibroblasten. In einer randomisierten klinischen Studie mit Placebo-Kontrollgruppe konnte eine Verminderung von Hautrötung und eine Zunahme der Elastizität gezeigt werden.

Klinische Anti-Aging-Studie

In einer klinischen Doppelblindstudie mit Placebo-Kontrollgruppe wurden 44 Frauen mit nordeuropäischem Hauttyp im Alter zwischen 40 und 65 Jahren (Durchschnitt: 55 Jahre) mit Rötungen auf der Wangenhaut in zwei Gruppen eingeteilt. Eine Gruppe verwendete eine Creme mit 2% Alpenrosen-Extrakt, die andere eine Placebo-Creme. Die jeweilige Creme wurde von beiden Gruppen auf dem gesamten Gesicht und dem Hals 28 Tage lang zweimal täglich aufgetragen. Der Hautfarbton wurde mit einem Spectrocolorimeter CM700-d (Konica Minolta, Japan) gemessen und die Hautelastizität mit einem Cutometer MPA 580 (Courage + Khazaka, Germany) bestimmt.

Zusätzlich wurden vor und nach der Behandlung Makrofotografien mit dem Visia Skin Analysis System (Canfield Scientific, Germany) gemacht.

Ergebnisse und Diskussion

Alpenrosen-Extrakt hat senolytische Aktivität.

Eine Herausforderung bei der Prüfung auf senolytische Effekte ist die Unterscheidung zwischen den Effekten der Seneszenz-verzögernden Wirkstoffen, wie Antioxidanzien, die die Schäden, die zu Seneszenz führen können, vermindern, und der eigentlichen senolytischen Aktivität. Um letztere beurteilen zu können, wurde Seneszenz in Fibroblasten zuerst mit einer 2-stündigen Behandlung mit H2 O2 induziert, bevor die Zellen drei weitere Tage kultiviert wurden. Erst danach, als der seneszente Phänotyp etabliert war, fand die Behandlung mit dem potenziell senolytischen Wirkstoff statt. Die Zahl der seneszenten Zellen wurde quantitativ erfasst und mit der Gesamtzahl der Zellen verglichen. Nur Wirkstoffe, die seneszente Zellen eliminieren, ohne gesunde Fibroblasten negativ zu beeinflussen, werden als Wirkstoffe mit senolytischer Eigenschaft betrachtet.

Die Behandlung mit 1% Alpenrosen-Extrakt verminderte die Zahl der seneszenten Zellen signifikant, ohne die Zahl der gesunden Fibroblasten zu beeinflussen. Verglichen mit den Kontrollzellen, die im Verhältnis zur Gesamtzellenzahl 28,1% seneszente Zellen aufwiesen, reduzierte die Behandlung mit Alpenrosen-Extrakt die Zahl der Zombiezellen auf 10,1% im Verhältnis zur Gesamtzellenzahl. Der Effekt war ähnlich zur Behandlung mit dem Senolytikum Navitoclax, das den Prozentsatz der seneszenten Zellen auf 12,3% senkte. Der Alpenrosen-Extrakt weist also senolytische Aktivität auf.

Die Zunahme der Hautelastizität und die Abnahme der Rötungen
In einer klinischen Doppelblindstudie mit Placebo-Kontrolle führte die zweimal tägliche Anwendung von 2% Alpenrosen-Extrakt in einem Zeitraum von 14 Tagen zur Abnahm der Rötungen um 8,4%, was im Vergleich mit dem Ausgangszustand und der Placebo-Gruppe eine signifikante Veränderung bedeutete. Der Effekt war auch sichtbar in Makrofotografien der Haut der Testteilnehmerinnen. Die Helligkeit der Haut hatte bei den Personen, die 2% Alpenrosen-Extrakt angewendet hatten. um 2,1% zugenommen, was im Vergleich zum Ausgangszustand und der Kontrollgruppe eine signifikante Veränderung war.

Nach 28 Tagen Behandlung war die Hautelastizität um 16,1% verbessert, ein signifikanter Unterschied zum Ausgangszustand und der Placebo-Gruppe.

Ein weiterer Wirkstoff zur Bekämpfung der Zombiezellen ist ein Extrakt aus dem Baikal-Helmkraut („SCUTALINE“).  Beide Wirkstoffe stellen eine neue Generation von Wirkstoffen dar, die aktuelle Forschungsergebnisse in verfügbare Wirkstoffe für kosmetische Produkte umsetzen.

Hier finden Sie Details der bisher verfügbaren Wirkstoffe gegen Zombiezellen:

HandelsnameINCIHerstellerBemerkung
Alpine Rose ActiveRhododendron Ferrugineum Extract + Glycerin + AquaMibelle AG Biochemistry
SCUTALINEScutellaria Baicalensis Root ExtractBiosil Technologies, Inc.

Ausblick

Zombiezellen sind wesentlich am Alterungsprozess der Haut beteiligt, da sie Entzündungsreaktionen und den Abbau der extrazellulären Matrix induzieren und beschleunigen. Zum ersten Mal konnte eine senolytische Aktivität in vitro für einen kosmetischen Wirkstoff, einen Extrakt aus biologischen Alpenrosenblättern, nachgewiesen werden. In einer klinischen Studie mit Placebo-Kontrollgruppe reduzierte Alpenrosen-Extrakt zudem Rötungen und steigerte die Elastizität der Haut.

Das ist ein neues interessantes Konzept, Kosmetika mit Wirkstoffen gegen Zombiezellen auszustatten. Cosmacon hilft Ihnen hier sehr gerne, diese aktuellen Forschungsergebnisse in innovative Kosmetikprodukte umzusetzen. Sprechen Sie uns gerne an.